葉酸在DNA合成和修復(fù)中起著關(guān)鍵作用，對(duì)于細(xì)胞的增殖和分裂至關(guān)重要，在癌癥細(xì)胞中，葉酸單碳代謝的異常活化可能促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和存活。因此，葉酸單碳代謝的途徑成為癌癥治療的潛在靶點(diǎn)。

葉酸攝取機(jī)制當(dāng)中，最重要的轉(zhuǎn)運(yùn)體包括還原性葉酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(RFC)、質(zhì)子耦合葉酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（PCFT）和葉酸受體(FRα) 。這三種蛋白質(zhì)在葉酸攝取中都起著關(guān)鍵作用，但前兩種目前還不是抗癌藥物的直接靶標(biāo)。

圖1 葉酸受體信號(hào)和C1代謝

FRα

葉酸受體α（Folate receptor alpha，F(xiàn)Rα）也稱為 FOLR1或葉酸結(jié)合蛋白，屬于高親和力FRs家族，是一種38-40 kDa的糖基磷脂酰肌醇(GPI)錨定的細(xì)胞表面糖蛋白。由FOLR1編碼，由7個(gè)外顯子和6個(gè)內(nèi)含子組成。FRα包含多個(gè)結(jié)構(gòu)域，包括葉酸結(jié)合位點(diǎn)和GPI錨定位點(diǎn)，后者負(fù)責(zé)將FRα固定在細(xì)胞膜上。

FRα有多種功能特點(diǎn)：

①葉酸轉(zhuǎn)運(yùn)：FRα通過結(jié)合葉酸并介導(dǎo)其內(nèi)吞作用，將葉酸轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)細(xì)胞；

②腫瘤增殖調(diào)控：FRα在某些快速增殖的癌細(xì)胞中表達(dá)水平明顯增加，因?yàn)檫@些細(xì)胞需要更多的葉酸來維持其異常高的增殖速率和代謝活性；

③信號(hào)傳導(dǎo)：FRα參與腫瘤的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移、進(jìn)展，并通過多種機(jī)制參與細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，如通過GP130共受體介導(dǎo)的JAK依賴性過程激活STAT3，或與LYN酪氨酸激酶形成復(fù)合物來調(diào)節(jié)PEAK1的磷酸化；

④轉(zhuǎn)錄因子：GPI錨定的FRα在內(nèi)化后可以轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，并直接作為轉(zhuǎn)錄因子發(fā)揮作用。

FRα在多種非惡性組織中有表達(dá)，但在某些實(shí)體瘤中廣泛高表達(dá)，如卵巢癌、肺癌、結(jié)腸癌和乳腺癌等。高達(dá)90%的卵巢癌組成性表達(dá)FRα，而其在非惡性卵巢組織中幾乎不表達(dá)；在76-89%的上皮性卵巢癌中過表達(dá)；在14-74%的非小細(xì)胞肺癌中過表達(dá)。

圖2 在癌癥和非惡性組織中FRα過表達(dá)情況

FRα腫瘤藥物開發(fā)情況

FRα體在胚胎發(fā)生后的非惡性組織中具有最小的生理作用，并且在多種癌癥類型中過表達(dá)，對(duì)非生理底物(如葉酸)也具有高水平的親和力，同時(shí)也參與腫瘤的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。因此，F(xiàn)Rα已成為腫瘤治療中癌癥成像，以及抗體藥、ADC、小分子藥物、雙特異性抗體、CAR-T等多種治療手段的有效靶點(diǎn)。

標(biāo)記和成像靶點(diǎn)：FRα也是優(yōu)秀的腫瘤靶向標(biāo)記和成像靶點(diǎn)。例如Folate-FITC，也稱為EC17，是一種葉酸修飾的熒光標(biāo)記分子，通過將熒光素異硫氰酸鹽（FITC）與葉酸結(jié)合，利用葉酸受體（Folate Receptor，F(xiàn)R）在某些癌細(xì)胞類型中的過表達(dá)可以增強(qiáng)對(duì)腫瘤組織的可視化，比如在卵巢癌手術(shù)中幫助識(shí)別轉(zhuǎn)移性病變。

單抗藥：Farletuzumab 通過與FRα結(jié)合發(fā)揮作用：①抗體依賴性的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）：可以誘導(dǎo)免疫細(xì)胞（如自然殺傷細(xì)胞）攻擊和殺死表達(dá) FRα的腫瘤細(xì)胞；②補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性（CDC）：激活補(bǔ)體系統(tǒng)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的破壞；③促進(jìn)腫瘤細(xì)胞自噬：Farletuzumab能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生自噬，這是一種細(xì)胞自我消化的過程，可以導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙和死亡。在臨床試驗(yàn)中，F(xiàn)arletuzumab 作為單一藥物或與其他化療藥物聯(lián)合使用時(shí)，已經(jīng)顯示出對(duì) FRα陽性癌癥患者的潛在療效。

ADC藥物：ADC藥物Elahere由一個(gè)針對(duì)FRα的抗體和一個(gè)微管抑制劑DM4組成，是被批準(zhǔn)用于卵巢癌的抗體藥物偶聯(lián)物。臨床前研究表明，該藥物在卵巢癌和非小細(xì)胞肺癌模型中具有體外和體內(nèi)抗腫瘤活性。Elahere與其他用于卵巢癌患者的藥物(如貝伐單抗、阿霉素和卡鉑)聯(lián)合使用的臨床前體內(nèi)研究也顯示出抗增殖作用。2024年3月22日，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)ELAHERE用于治療特定卵巢癌患者。

CAR-T：含有FRα特異性scFv (MOv19)與T細(xì)胞受體鏈CD3ζ結(jié)合，并結(jié)合CD137 (4-1BB)共刺激基序的工程化CAR - T細(xì)胞，在臨床前模型中成功誘導(dǎo)腫瘤消退。此類CAR - T細(xì)胞正在I期試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試。EC17已被用于評(píng)估CAR-T細(xì)胞療法中，通過葉酸受體介導(dǎo)的雙特異性適配子分子（bispecific adaptor molecule, CAM）控制的CAR-T細(xì)胞的活性。

圖3 FRα靶向藥物在癌癥診斷和治療中的臨床應(yīng)用。

FRα在癌癥治療中是一個(gè)高度相關(guān)且具有潛在開發(fā)價(jià)值的靶點(diǎn)，前景廣泛，包括新藥開發(fā)、聯(lián)合治療策略、個(gè)性化醫(yī)療以及市場(chǎng)潛力等。隨著研究的深入，F(xiàn)Rα靶向治療有望為癌癥患者提供更多的治療選擇和更好的治療效果。

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