在蛋白質(zhì)修飾的神秘世界里，一種 2004 年被發(fā)現(xiàn)的新型類(lèi)泛素化修飾 —— 猶素修飾（UFMylation），正逐漸揭開(kāi)其在免疫調(diào)控中的關(guān)鍵作用。近日，廣東醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院周軍智課題組在《Clinical and Translational Medicine》（中科院 1 區(qū)，IF=7.9）發(fā)表重磅綜述，系統(tǒng)梳理猶素系統(tǒng)如何通過(guò)精密調(diào)控免疫應(yīng)答，成為連接細(xì)胞穩(wěn)態(tài)與疾病發(fā)生的核心樞紐，為腫瘤、感染性疾病等的治療提供了全新靶點(diǎn)思路。

一、猶素系統(tǒng)：從分子機(jī)制到生命調(diào)控網(wǎng)絡(luò)

作為真核生物中高度保守的修飾系統(tǒng)（除酵母等真菌），猶素系統(tǒng)由猶素分子（UFM1）、三級(jí)酶聯(lián)反應(yīng)組件（E1 激活酶 UBA5、E2 結(jié)合酶 UFC1、E3 連接酶 UFL1）、去修飾酶（UFSP1/2）及銜接蛋白（DDRGK1、C53）構(gòu)成。其核心功能在于通過(guò)可逆的賴(lài)氨酸修飾，精準(zhǔn)調(diào)控靶蛋白功能：成熟 UFM1 經(jīng) UBA5/UFC1/UFL1 催化共價(jià)結(jié)合底物，完成使命后由 UFSP1/2 去除，形成動(dòng)態(tài)平衡。這一過(guò)程深度參與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)、基因組穩(wěn)定性、細(xì)胞周期等基礎(chǔ)生命活動(dòng)，其失調(diào)與髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良、嬰兒腦病、小頭畸形等神經(jīng)發(fā)育疾病密切相關(guān)。

猶素化組成和功能

二、免疫調(diào)控的雙重面孔：先天與適應(yīng)性免疫的精密調(diào)節(jié)

1. 先天免疫：抗病毒與炎癥反應(yīng)的 “雙向開(kāi)關(guān)"

在抗病毒防線中：HSV-1 感染時(shí)，UFL1 與 STING 蛋白結(jié)合，抑制其泛素化降解，增強(qiáng)抗病毒信號(hào)；SenV 感染時(shí)，UFL1 聯(lián)合 14-3-3ε 蛋白促進(jìn) RIG-I 通路激活，加速干擾素產(chǎn)生。然而面對(duì) EB 病毒，病毒蛋白 BILF1 卻劫持猶素系統(tǒng)，誘導(dǎo) MAVS 蛋白猶素化并靶向溶酶體降解，實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。在炎癥調(diào)控中，猶素系統(tǒng)抑制 LPS 或 IFN-γ 介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞活化，減少 IL-6、TNF-α 等促炎因子釋放，避免過(guò)度免疫損傷。

2. 適應(yīng)性免疫：腫瘤免疫與體液免疫的關(guān)鍵調(diào)控

在腫瘤免疫領(lǐng)域，猶素系統(tǒng)通過(guò) PD-1/PD-L1 通路發(fā)揮雙向調(diào)節(jié)：UFL1 促進(jìn) PD-L1 猶素化，加速其泛素化降解，增強(qiáng)抗腫瘤免疫；卻同時(shí)修飾 PD-1，抑制其降解并削弱 CD8+T 細(xì)胞活性。這種矛盾性為開(kāi)發(fā) “猶素修飾調(diào)節(jié)劑 + 免疫檢查點(diǎn)抑制劑" 聯(lián)合療法提供了理論依據(jù)，例如 UFSP2 抑制劑與 PD-1 抗體聯(lián)用可顯著抑制乳腺癌生長(zhǎng)。針對(duì)體液免疫，銜接蛋白 UFBP1 通過(guò)抑制 PERK 通路，保障漿細(xì)胞發(fā)育及抗體分泌，其缺失將導(dǎo)致抗體產(chǎn)生障礙。

3. 跨系統(tǒng)對(duì)話：內(nèi)分泌與免疫的隱秘聯(lián)系

猶素系統(tǒng)還扮演著內(nèi)分泌 - 免疫交互的橋梁角色：調(diào)控腎上腺素受體的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)運(yùn)輸，維持應(yīng)激反應(yīng)平衡；增強(qiáng)雌激素受體穩(wěn)定性，影響生殖相關(guān)免疫；在胰腺中高表達(dá)，保護(hù)胰島 β 細(xì)胞抵御內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的凋亡，揭示其在代謝性疾病中的潛在作用。

三、臨床轉(zhuǎn)化新方向：從機(jī)制解析到藥物靶點(diǎn)

該綜述全面整合猶素系統(tǒng)在免疫調(diào)控中的多維作用，尤其強(qiáng)調(diào)其在腫瘤免疫逃逸、病毒感染策略及自身免疫疾病中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)功能。值得關(guān)注的是，猶素修飾酶（如 UFL1、UFSP2）的特異性干預(yù)，有望成為打破腫瘤免疫抑制微環(huán)境、增強(qiáng)抗病毒免疫應(yīng)答的新突破口。周軍智團(tuán)隊(duì)指出，針對(duì)猶素系統(tǒng)的小分子抑制劑（如 Compound 8）已進(jìn)入臨床前研究，未來(lái)可探索其與現(xiàn)有療法的協(xié)同效應(yīng)，為精準(zhǔn)醫(yī)療開(kāi)辟新賽道。

研究者背景：深耕蛋白修飾的前沿探索

通訊作者周軍智博士作為廣東醫(yī)科大學(xué)高層次人才，長(zhǎng)期聚焦新型蛋白翻譯后修飾與腫瘤微環(huán)境研究。其團(tuán)隊(duì)在國(guó)際頂級(jí)期刊發(fā)表多篇論文，揭示猶素修飾在腫瘤轉(zhuǎn)移、干細(xì)胞衰老等領(lǐng)域的調(diào)控機(jī)制，目前主持國(guó)家自然科學(xué)基金等多個(gè)項(xiàng)目，致力于解碼猶素系統(tǒng)的臨床應(yīng)用潛力。

從基礎(chǔ)分子機(jī)制到復(fù)雜疾病網(wǎng)絡(luò)，猶素系統(tǒng)的免疫調(diào)控密碼正逐步破譯。這一新興領(lǐng)域不僅改寫(xiě)了我們對(duì)蛋白質(zhì)修飾與免疫交互的認(rèn)知，更預(yù)示著以猶素修飾為靶點(diǎn)的精準(zhǔn)治療時(shí)代即將到來(lái)。隨著基礎(chǔ)研究與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的深度融合，這一 “免疫新樞紐" 有望成為未來(lái)疾病治療的關(guān)鍵鑰匙。