阿爾茨海默?。ˋD）是老年癡呆最常見(jiàn)的類型，不同于正常健忘，影響程度更深，認(rèn)知功能障礙、甚至也直接改變情緒和性格，行為異常和人格失常嚴(yán)重影響日常生活。因其主要的起病年齡在65歲前后，AD患者數(shù)與人口老齡化息息相關(guān)，而中國(guó)預(yù)計(jì)到2026年60歲及以上人口突破3.3億，其中輕度認(rèn)知障礙患者預(yù)計(jì)突破4800萬(wàn)，AD預(yù)防與診斷挑戰(zhàn)嚴(yán)峻。

圖1  a)健康大腦；b)AD大腦中的大腦和神經(jīng)元的生理結(jié)構(gòu)

一、AD診斷

AD診斷標(biāo)準(zhǔn)的演化歷經(jīng)多階段迭代：早期依賴尸檢病理確診，逐步轉(zhuǎn)向臨床排除法；隨著影像學(xué)（MRI、PET）與腦脊液（CSF）生物標(biāo)志物技術(shù)的發(fā)展，診斷體系進(jìn)入多模態(tài)整合階段；2014年國(guó)際阿爾茨海默病工作組（IWG）提出生物標(biāo)志物與臨床癥狀同等重要的評(píng)估原則；2018年美國(guó)國(guó)立衰老研究所-阿爾茨海默病協(xié)會(huì)（NIA-AA）通過(guò)ATN（淀粉樣蛋白-Tau-神經(jīng)變性）框架確立了基于生物標(biāo)志物的生物學(xué)定義；至2024年，將AD核心生物標(biāo)志物分為非特異性AD生物標(biāo)志物和非AD——共病病理生物標(biāo)志物，血漿p-Tau217登上舞臺(tái)。

早期的AD診斷面臨諸多困境：影像學(xué)和腦脊液檢查準(zhǔn)確但價(jià)格昂貴、侵入性強(qiáng)，傳統(tǒng)量表快速但依賴基層醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)、準(zhǔn)確率不高，不適用用于早篩檢查。

2025年，AAIC會(huì)議上發(fā)布的臨床實(shí)踐指南明確指出：血液生物標(biāo)志物（BBM）檢測(cè)應(yīng)納入AD患者的診斷治療全流程。核心BBM包括p-Tau及Aβ的關(guān)鍵亞型：p-Tau 217/181/231及Aβ 42/40。此次指南的發(fā)布，標(biāo)志著AD診療領(lǐng)域構(gòu)建了BBM檢測(cè)的臨床應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化框架。

四天前（9月15日），《Nature Medicine》（IF 50）上提出了一種創(chuàng)新的阿爾茨海默?。ˋD）診斷方法，結(jié)合了自我管理的數(shù)字認(rèn)知測(cè)試（BioCog）和血液生物標(biāo)志物檢測(cè)，顯著提升了初級(jí)醫(yī)療場(chǎng)景下的診斷效率和準(zhǔn)確性。診斷流程先通過(guò)BioCCog篩查區(qū)分，數(shù)字認(rèn)知測(cè)試僅需十幾分鐘，自動(dòng)化評(píng)分消除人為差異，準(zhǔn)確率85%，遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)方法（如MMSE），然后對(duì)提示異常的個(gè)體僅需BBM檢測(cè)，確認(rèn)AD病理。方法已在瑞典初級(jí)醫(yī)療隊(duì)列中驗(yàn)證，實(shí)現(xiàn)了早期、精準(zhǔn)、高效的阿爾茨海默病診斷，顯著提升初級(jí)醫(yī)療場(chǎng)景的篩查效率。

圖2 新型AD診斷流程

新增的血液標(biāo)志物（如p-Tau217、Aβ42/40）正是為破解困局而生——通過(guò)無(wú)創(chuàng)、低成本的血漿檢測(cè)實(shí)現(xiàn)早篩，彌補(bǔ)了傳統(tǒng)手段“滯后診斷"的缺陷，為AD高風(fēng)險(xiǎn)人群的早期預(yù)警提供了可行路徑。從“治已病"到“防未病"，BBM檢測(cè)的應(yīng)用，標(biāo)志著AD診療向“早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)"邁出了關(guān)鍵一步。

二、AD生物標(biāo)志物

AD其病理進(jìn)程呈現(xiàn)Aβ沉積、tau蛋白病、神經(jīng)退行性損傷、膠質(zhì)細(xì)胞激活、突觸功能障礙及遺傳易感性等多維度交織的復(fù)雜特征，而生物標(biāo)志物的精準(zhǔn)解析是突破疾病早期診斷、病程監(jiān)測(cè)與機(jī)制研究瓶頸的核心抓手。

1.P-Tau

磷酸化tau蛋白（p-Tau）作為神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFTs）的關(guān)鍵生物標(biāo)志物，其不同亞型（p-Tau217、p-Tau181、p-Tau231、p-Tau205）在疾病分期與診斷中呈現(xiàn)顯著差異性特征。p-Tau217因早期顯著升高（早于Aβ-PET陽(yáng)性信號(hào)）且與腦脊液標(biāo)志物高度相關(guān)，成為FDA認(rèn)證的血液檢測(cè)核心指標(biāo)，可精準(zhǔn)區(qū)分AD與其他神經(jīng)退行性疾?。籶-Tau181則作為經(jīng)典標(biāo)志物，與認(rèn)知衰退呈強(qiáng)關(guān)聯(lián)，可用于臨床前AD的早期篩查；p-Tau231作為最早異常升高的亞型，提示Aβ病理初期階段的神經(jīng)退行性改變；而p-Tau205則特異性標(biāo)記疾病晚期，其水平與顳葉tau沉積及MMSE評(píng)分顯著相關(guān)，成為病理激活窗口期的關(guān)鍵示蹤劑。

2.Aβ42/Aβ40

β-淀粉樣蛋白（Aβ）是由淀粉樣前體蛋白（APP）經(jīng)β-分泌酶（BACE1）和γ-分泌酶切割產(chǎn)生的4kDa片段，其42位氨基酸變異體（Aβ42）因疏水性更強(qiáng)更易聚集形成神經(jīng)毒性寡聚體和淀粉樣斑塊，而Aβ40雖含量更高但聚集傾向較低。Aβ42/Aβ40比值通過(guò)反映Aβ病理動(dòng)態(tài)平衡，成為阿爾茨海默病（AD）早期診斷的核心生物標(biāo)志物——其敏感性和特異性顯著優(yōu)于單一亞型檢測(cè)，可提前14年捕捉腦脊液信號(hào)變化，并在血漿檢測(cè)中展現(xiàn)出區(qū)分淀粉樣蛋白PET陽(yáng)性狀態(tài)的超高準(zhǔn)確性，為AD早期篩查和病理分型提供關(guān)鍵依據(jù)。

3.NFL

神經(jīng)纖維絲輕鏈（NFL）是神經(jīng)元軸突的主要細(xì)胞骨架蛋白，由NFL、NFM、NFH及α-絲聯(lián)蛋白組成，負(fù)責(zé)維持軸突形態(tài)穩(wěn)定與信號(hào)傳導(dǎo)功能。在阿爾茨海默病、帕金森病、ALS等神經(jīng)退行性疾病中，軸突損傷會(huì)導(dǎo)致腦脊液及血液中NFL水平顯著升高，且與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。

4.GFAP

膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）是星形膠質(zhì)細(xì)胞的中間絲蛋白，主要參與維持膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)穩(wěn)定及神經(jīng)微環(huán)境調(diào)控。在阿爾茨海默?。ˋD）中，GFAP作為星形膠質(zhì)細(xì)胞激活的核心標(biāo)志物，其水平與神經(jīng)炎癥、膠質(zhì)增生及神經(jīng)退行性變密切相關(guān)：AD患者腦脊液及血液中GFAP顯著升高，尤其在淀粉樣蛋白斑塊沉積區(qū)域周圍，星形膠質(zhì)細(xì)胞因Aβ毒性刺激發(fā)生異常增生，釋放大量GFAP。

5.a-Synuclein

α-Synuclein（α-突觸核蛋白）是神經(jīng)元突觸前末梢富含的小分子酸性蛋白，主要參與突觸囊泡運(yùn)輸、神經(jīng)遞質(zhì)釋放及突觸可塑性調(diào)控，是維持突觸功能的關(guān)鍵分子。在神經(jīng)退行性疾病中，α-Synuclein的錯(cuò)誤折疊與異常聚集是核心病理事件——其單體可逐步形成寡聚體、原纖維及路易小體（Lewy body），后者為帕金森病（PD）、路易體癡呆（DLB）等疾病的標(biāo)志性病理改變。臨床研究表明，α-Synuclein及其修飾形式（如磷酸化、泛素化）在患者腦脊液（CSF）、血液及腦組織中顯著升高，且其寡聚體水平與PD運(yùn)動(dòng)癥狀嚴(yán)重程度、疾病進(jìn)展速率呈正相關(guān)。

6.APOE

載脂蛋白E（ApoE）是由299個(gè)氨基酸構(gòu)成的糖基化跨膜蛋白，包含N端受體結(jié)合域（LDLR/LRP1結(jié)合）和C端脂質(zhì)結(jié)合域（調(diào)控脂代謝），在肝臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)。其三種亞型（E2/E3/E4）因兩殘基差異導(dǎo)致功能分化：E2通過(guò)增強(qiáng)Aβ清除降低AD風(fēng)險(xiǎn)，E3維持代謝平衡，而E4作為主要致病亞型，通過(guò)加速Aβ斑塊沉積（風(fēng)險(xiǎn)提升2.6-14倍）、誘導(dǎo)tau過(guò)度磷酸化及破壞自噬系統(tǒng)，顯著加速AD病理進(jìn)程。

7.MTBR-tau243

MTBR-tau243是tau蛋白微管結(jié)合區(qū)域（MTBR）中殘基243附近的特異性片段，作為內(nèi)源性裂解產(chǎn)物，可直接檢測(cè)AD中不溶性tau聚集體（神經(jīng)原纖維纏結(jié)的核心病理）。與傳統(tǒng)磷酸化tau標(biāo)志物不同，其水平與tau-PET成像高度相關(guān)，在輕度認(rèn)知障礙（MCI）階段即顯著升高，且獨(dú)立于淀粉樣蛋白（Aβ）病理，能更精準(zhǔn)預(yù)測(cè)認(rèn)知衰退。該標(biāo)志物通過(guò)免疫沉淀-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)（IP-MS）可在血漿中可檢出.。

推薦產(chǎn)品：

精準(zhǔn)可靠的抗體是疾病診斷準(zhǔn)確性的核心基石，而高效便捷的代測(cè)服務(wù)則是將這一基石轉(zhuǎn)化為切實(shí)臨床價(jià)值的關(guān)鍵橋梁。優(yōu)寧維旗下自主品牌——斯達(dá)特（STARTER）、愛(ài)必信（Absin）、樂(lè)備實(shí)（LabEx）、優(yōu)愛(ài)（UA），專注于阿爾茨海默?。ˋD）相關(guān)診斷產(chǎn)品與解決方案的研發(fā)與銷售，全面助力AD的早期篩查與精準(zhǔn)診斷。

斯達(dá)特（STARTER）提供高靈敏度和高特異性的AD相關(guān)靶點(diǎn)配對(duì)抗體，為精準(zhǔn)檢測(cè)奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)

杭州斯達(dá)特是優(yōu)寧維旗下品牌，志在為全球生命科學(xué)行業(yè)提供優(yōu)質(zhì)的抗體、蛋白、試劑盒等產(chǎn)品及研發(fā)服務(wù)。依托多個(gè)開(kāi)發(fā)平臺(tái)：重組兔單抗、重組鼠單抗、快速鼠單抗、重組蛋白開(kāi)發(fā)平臺(tái)（E.coli,CHO,HEK293,InsectCells）、一步法ELISA平臺(tái)，PTM泛修飾抗體平臺(tái).

斯達(dá)特重組兔單抗：突破AD血液檢測(cè)瓶頸，推動(dòng)阿爾茨海默病精準(zhǔn)早期診斷