25年9 月 24 日，恒瑞發(fā)布公告稱，已與 Glenmark Specialty S.A. 達(dá)成協(xié)議，將 1 類(lèi)創(chuàng)新藥、HER2 ADC 瑞康曲妥珠單抗（SHR-A1811）項(xiàng)目有償許可給 Glenmark Specialty。這項(xiàng)交易總額超 11 億美元。

瑞康曲妥珠單抗是以 HER2 為靶點(diǎn)的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），可通過(guò)與 HER2 表達(dá)的腫瘤細(xì)胞結(jié)合并內(nèi)吞，在腫瘤細(xì)胞溶酶體內(nèi)通過(guò)蛋白酶剪切釋放毒素，誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。其釋放的毒素具有高透膜性，可發(fā)揮旁觀者殺傷效應(yīng)，進(jìn)一步提高抗腫瘤療效。

圖 1 瑞康曲妥珠單抗結(jié)構(gòu)示意圖

瑞康曲妥珠單抗已于 2025 年 5 月在國(guó)內(nèi)獲批上市，適用于治療存在HER2 突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者，這是獲批用于 HER2 突變 NSCLC 患者的中國(guó)自主研發(fā)抗體偶聯(lián)藥物。

目前有四款HER2 上市ADC藥物

重溫經(jīng)典靶點(diǎn)HER2

HER2，全稱是人表皮生長(zhǎng)因子受體2（Human Epidermal growth factor Receptor 2），又被稱為ERBB2（Epidermal growth factor Receptor family B），是一個(gè)在人體內(nèi)非常重要的基因和它所編碼的一種蛋白質(zhì)。正常情況下，HER2蛋白在細(xì)胞表面表達(dá)水平較低，它的激活需要與配體（如EGF、TGF-α等）結(jié)合，從而啟動(dòng)下游信號(hào)通路，調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、分化和凋亡。

圖 2 HER2蛋白結(jié)構(gòu)。HER2 蛋白由胞外配體結(jié)合域（包括 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ 結(jié)構(gòu)域）、短跨膜結(jié)構(gòu)域（TM）和胞內(nèi)酪氨酸激酶域（包含催化性酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域（TK）及羧基端尾部）組成。胞外配體結(jié)合域的 Ⅰ 和 Ⅲ 結(jié)構(gòu)域參與配體結(jié)合（HER2 的該結(jié)構(gòu)域除外），而 Ⅱ 和 Ⅳ 結(jié)構(gòu)域是兩個(gè)富含半胱氨酸的區(qū)域。胞內(nèi)酪氨酸激酶域的羧基端尾部含有多個(gè)可被磷酸化的酪氨酸殘基。

HER2信號(hào)通路

圖 3 The HER2 network and drugs targeting the HER2–AKT signaling pathway for the therapy of HER2-positive breast cancer.

HER signaling pathway 主要由HER1-4受體和11種配體組成。HER2雖無(wú)配體結(jié)合能力，但在細(xì)胞膜上呈開(kāi)放構(gòu)象存在；HER1、HER3和HER4通過(guò)與配體結(jié)合后發(fā)生構(gòu)象改變，進(jìn)而促進(jìn)與HER2形成異源二聚體或自身形成同源二聚體，從而激活酪氨酸激酶并啟動(dòng)磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)。HER2 下游信號(hào)通路包括 PI3K/AKT 通路、MAPK 通路以及磷脂酶 Cγ（PLCγ）通路。其中，PI3K/AKT 通路介導(dǎo)細(xì)胞存活，而 Ras/ERK1/2 通路與 PLCγ 通路則參與細(xì)胞增殖。HER 家族還可通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子 5a/5b（STAT5A/B）、p38 以及 c-Jun 氨基末端激酶（JNK）通路調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖與凋亡 —— 這些通路會(huì)通過(guò) Bcl2 蛋白調(diào)節(jié)半胱天冬酶（caspase）的激活以及PARP-1的切割。

在相當(dāng)一部分乳腺癌中，可觀察到 MAPK 表達(dá)水平升高以及 Ras/Raf/MEK/ERK1/2 MAPK 通路的激活，其活性水平相較于乳腺纖維腺瘤、乳腺纖維囊性病變等良性病變高出 5 至 10 倍。此外，MAPK 通路的激活還與乳腺癌臨床患者對(duì)激素治療的應(yīng)答不佳以及生存率降低相關(guān)。

PI3K/AKT 通路與 Ras/ERK 通路之間存在強(qiáng)烈的負(fù)相關(guān)性：抑制其中一條通路通常會(huì)引發(fā)另一條通路的激活。研究表明，PI3K 可作為 Ras 的下游效應(yīng)因子被激活；激活后的 ERK 會(huì)通過(guò)磷酸化支架銜接蛋白 GAB1 與 GAB2，抑制受體酪氨酸激酶（RTK）介導(dǎo)的 PI3K/AKT 信號(hào)誘導(dǎo)。同時(shí)，Ras-Raf-MEK-ERK 通路與 PI3K-AKT 通路會(huì)在 Raf-1 和 AKT 水平發(fā)生交叉對(duì)話：高劑量的胰島素樣生長(zhǎng)因子 - I（IGF-I）會(huì)快速激活 AKT，隨后通過(guò)在絲氨酸 259（Ser-259）位點(diǎn)的磷酸化作用抑制 Raf 的激活。

此外，在人類(lèi)癌癥中，mTORC1的抑制會(huì)通過(guò) S6K-PI3K-Ras 反饋環(huán)路引發(fā) Ras/MAPK 通路的激活，進(jìn)而促進(jìn) AKT 的激活與 ERK 的磷酸化。因此，PI3K/AKT 通路與 MAPK 通路之間的相互抑制及反饋調(diào)節(jié)，不僅參與正常細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖等關(guān)鍵過(guò)程，還使得通過(guò)單一藥物全面阻斷 HER2/PI3K/AKT 通路與 MAPK 通路的難度顯著增加。

HER2在癌癥中的角色：

HER2之所以如此重要，是因?yàn)樵谀承╊?lèi)型的癌癥中，HER2基因會(huì)發(fā)生擴(kuò)增（amplification），導(dǎo)致HER2蛋白質(zhì)在癌細(xì)胞表面的表達(dá)水平異常升高。這種異常的過(guò)表達(dá)是驅(qū)動(dòng)癌癥發(fā)生和發(fā)展的重要因素。

HER2陽(yáng)性癌癥： 當(dāng)HER2基因發(fā)生擴(kuò)增，導(dǎo)致HER2蛋白過(guò)表達(dá)時(shí)，我們就稱這種癌癥為HER2陽(yáng)性癌癥。

癌癥驅(qū)動(dòng)因素： 異常高水平的HER2蛋白會(huì)持續(xù)激活下游的信號(hào)通路，導(dǎo)致癌細(xì)胞失控性地生長(zhǎng)、增殖和擴(kuò)散，從而加速腫瘤的生長(zhǎng)，增加轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，并可能使癌癥對(duì)某些化療藥物產(chǎn)生抵抗。

HER2在癌癥中的診斷（以乳腺癌為例）

正確檢測(cè)和評(píng)定乳腺癌的HER2蛋白表達(dá)和基因擴(kuò)增狀態(tài)對(duì)乳腺癌的臨床治療及預(yù)后判斷至關(guān)重要。24年年末，中華醫(yī)學(xué)會(huì)病理學(xué)分會(huì)乳腺疾病學(xué)組、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤病理專(zhuān)委會(huì)乳腺腫瘤學(xué)組和中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)病理專(zhuān)家委員會(huì)發(fā)布了《乳腺癌HER2檢測(cè)指南（2024版）》，對(duì)進(jìn)一步提高HER2檢測(cè)的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性提供了指導(dǎo)，為臨床抗HER2靶向治療策略提供有力支持。其中指出采用IHC檢測(cè)HER2蛋白的表達(dá)水平，原位雜交法檢測(cè)HER2基因擴(kuò)增水平；若HER2 IHC表達(dá)不確定（即評(píng)分2+），推薦IHC與原位雜交相結(jié)合的檢測(cè)策略。

如何使用免疫組化進(jìn)行診斷？

推薦所有乳腺原發(fā)浸潤(rùn)性癌都應(yīng)進(jìn)行HER2檢測(cè)；推薦新輔助治療后殘余腫瘤也均進(jìn)行HER2檢測(cè)；對(duì)復(fù)發(fā)病灶、轉(zhuǎn)移病灶建議盡可能獲取腫瘤組織進(jìn)行HER2檢測(cè)；多灶性/多中心性浸潤(rùn)性乳腺癌的多個(gè)癌灶存在不同組織學(xué)類(lèi)型和/或分級(jí)時(shí)，建議應(yīng)盡可能對(duì)每個(gè)癌灶進(jìn)行HER2檢測(cè)。判斷時(shí)推薦首先在低倍鏡下觀察整張切片，判斷染色是否滿意及是否存在HER2表達(dá)的異質(zhì)性。嚴(yán)格按照乳腺癌HER2檢測(cè)指南標(biāo)準(zhǔn)判讀浸潤(rùn)癌細(xì)胞的HER2 IHC評(píng)分，并遵循“顯微鏡放大倍數(shù)法則"。

圖 4 乳腺癌HER2免疫組化判讀標(biāo)準(zhǔn)

圖 5 HER2判讀卡 浸潤(rùn)性乳腺癌HER2免疫組織化學(xué)（IHC）染色結(jié)果EnVision法；A示IHC 0，無(wú)染色高倍放大；B示IHC 0，存在細(xì)胞膜染色高倍放大；C示IHC 1+高倍放大；D示IHC 2+高倍放大；E示IHC 3+，無(wú)異質(zhì)性高倍放大；F示IHC 3+，有異質(zhì)性低倍放大

斯達(dá)特提供優(yōu)質(zhì)病理抗體，信號(hào)通路抗體以及ADC anti-payload 抗體，助力HER2病理診斷，ADC 藥物研發(fā)及機(jī)制相關(guān)研究。

病理IHC抗體：

驗(yàn)證數(shù)據(jù)：

IHC shows positive staining in paraffin-embedded human breast cancer.

Anti-ErbB2 antibody（S0B2074） was used at 1/1000 dilution.

ADC 熱門(mén)靶點(diǎn)抗體

Anti-payload 抗體

驗(yàn)證數(shù)據(jù)：

ELISA analysis specificity of Dxd/Exatecan rabbit mAb（S0B0710）
Coating ADC: 1μg/ml;
Add anti-Dxd/Exatecan Recombinant Rabbit mAb (biotin conjugated): from 1μg/ml, 3-fold diluent, 7 points;
Add SA-HRP: 1:10000

HER2相關(guān)信號(hào)通路抗體

杭州斯達(dá)特是優(yōu)寧維旗下品牌，志在為全球生命科學(xué)行業(yè)提供優(yōu)質(zhì)的抗體、蛋白、試劑盒等產(chǎn)品及研發(fā)服務(wù)。依托多個(gè)開(kāi)發(fā)平臺(tái)：重組兔單抗、重組鼠單抗、快速鼠單抗、重組蛋白開(kāi)發(fā)平臺(tái)（E.coli,CHO,HEK293,InsectCells）、一步法ELISA平臺(tái)，PTM泛修飾抗體平臺(tái)

破譯“癌"的信號(hào)燈：從恒瑞超11億美元ADC 海外授權(quán)重看經(jīng)典靶點(diǎn)HER2